prof. RNDr. Martin Hrubý, DSc
Head of the Department of Supramolecular Polymer Systems and Head of the SUPRAMOL Centre
Operační program Jan Ámos Komenský (výzva: Špičkový výzkum) / OPJAK
Projekt: CZ.02.01.01/00/22_008/0004607–NETPHARM
Doba řešení: 2024-2028
Cílem projektu NETPHARM je vytvořit integrovanou síť spolupracujících excelentních VaV center podílejících se na translačním vývoji pokročilých terapií a delivery systémů léčiv. Nejvyšší aplikační i terapeutický potenciál budou mít nová pokročilá léčiva nebo drug delivery systémy/formulace na bázi lipidických nebo polymerních nanočástic, nanotechnologií a biotechnologií uplatněných v nových modelech translační medicíny nebo diagnostických prostředcích. Výzkum cílí zejména na zranitelnou subpopulaci pacientů, jako jsou těhotné ženy, farmakorezistentní, obézní, steatotičtí, geriatričtí pacienti nebo pacienti se selháním ochranných bariér.
Celý projekt se se skládá z 5 Výzkumných Záměrů (VZ) vyžadující velkou míru interdisciplinarity a to pod vedením hlavního odborného manažera, prof. Petra Pávka.
prof. Kateřina Vávrová
prof. František Štaud
doc. Martin Hrubý, ÚMCH
Ing. Jiří Brus DSc., ÚMCH
doc. Daniela Fialová
dr. Tomáš Smutný
Přehled partnerů projektu
Head of the Department of Supramolecular Polymer Systems and Head of the SUPRAMOL Centre
Pokročilé supramolekulární polymerní systémy citlivé na vnější podněty pro diagnostiku a terapii zánětů. Cílem bude vyvinout komplexní teranostické (terapeutické + diagnostické) řešení zánětlivých onemocnění. Budou koncipovány nové polymerní systémy zaměřené na zánětlivá onemocnění pro inteligentní biomedicínu nové generace pro individualizovanou terapii založenou na polymerech reagujících na kombinaci vnějších podnětů. Polymery přizpůsobené pro tyto aplikace budou použity jako klíčové komponenty v systémech pro včasnou detekci, lokální a systémovou terapii zánětu, se zvláštním zaměřením na aplikace v ortopedických a dentálních inteligentních implantátech.
Využití umělé inteligence a pokročilé spektroskopie pro racionální návrh systémů pro podávání léčiv se širokým spektrem biologické aktivity. Cílem je vývoj nových experimentálně-výpočtových strategií využívajících umělou inteligenci, strojové učení a rozsáhlých predikcí molekulárních parametrů pro návrh pokročilých dopravních systémů léčiv.
K vytvoření integrovaného prediktivního modelu umožňující pochopení vztahů mezi strukturou a aktivitou nově vyvíjených formulací, zahrnující jak fyzikální vlastnosti, tak i biologické účinky, budou využity přístupy strojového učení a umělé inteligence v kombinaci s vysoce výkonnou spektroskopií
Výzkumný záměr VZ3 je vysoce komplementární k VZ1 Farmaceutická chemie a VZ2 Farmakologie, protože nabízí alternativní strategie pro překonání toxicity léčiv a přístup k jinak nedosažitelným terapeutickým cílům a vývojem koncepčně nových cest k individualizované léčbě pomocí inovativních lékových forem a strategií dopravy léčiv. Budou zkoumány jak existující, tak nově objevené nízkomolekulární API, jejichž nevýhodou je nízká biologická dostupnost nebo nevýhodná biodistribuce (skupina prof. Štěpánka, prof. Šoóše a prof. Zbytovské - VŠCHT).
Vývoj systémů pro včasnou detekci zánětu. Budou vyvinuty miniaturizovatelné potenciometrické senzory chemického mikroprostředí na bázi polymerů pro použití v inteligentních implantátech. Tyto senzory budou schopny detekovat časný sterilní zánět a bakteriální infekci, rozlišovat mezi nimi a bezdrátově předávat tyto informace externímu čtecímu zařízení.
Senzor schopný rozpoznat sterilní a bakteriální infekci a rozlišit je (11/2025).
Vývoj aktivovatelných systémů na vyžádání pro lokální kontrolu zánětu.
Bude vyvinut a optimalizován na vyžádání aktivovatelný systém na bázi biokompatibilních polymerů pro lokální léčbu zánětu. Terapeutický polymerní systém bude po stanovení diagnózy dálkově nebo samočinně aktivován tak, aby uvolňoval vhodná léčiva v rozpustné nebo polymerně nanoformulované formě.
Polymerní systém aktivovatelný na vyžádání pro lokální léčbu zánětu (02/2027).
Vývoj systémů pro systémovou léčbu zánětů. Budou syntetizovány a optimalizovány supramolekulární polymerní systémy pro dopravu léčiv reagující na vnější podněty pro léčbu systémových zánětů, jako jsou polymerní polymerosomy a polymerní micely synergicky reagující na podněty specifické pro zánět (zejména pokles pH + přítomnost ROS).
Supramolekulární stimulačně reagující polymerní doručovací systém pro systémovou léčbu zánětu (03/2026).
Funkční testování v definovaných abiotických systémech, biologické testování in vitro a in vivo. Budou získány údaje in vitro a in vivo o funkčnosti systémů vyvinutých v rámci cíle 2.
Pro systémy vyvinuté v rámci aktivity Pokročilé supramolekulární polymerní systémy citlivé na vnější podněty pro diagnostiku a terapii zánětů. bude testována jejich funkčnost in vitro v modelových dobře definovaných abiotických systémech. Poté bude provedeno biologické testování in vitro a in vivo (na pokusných zvířatech).
Metodika racionálního designu pro nové generace polymerních (polysacharidových) lékových forem: Bude vyvinut nový výpočetně-experimentální postup založený na principech racionálního designu pro přípravu, vývoj a strukturní charakterizaci pokročilých lékových forem na bázi kompozitů léčiva a polysacharidů s cíleným chováním.
Postupy pro přípravu, vývoj a strukturní charakterizaci pokročilých lékových forem na bázi kompozitů léčiv a polysacharidů
(10-12/2027 až 1-2/2028).
Pochopení procesů samouspořádání "léčivo-polymer/polysacharidy" a procesů během uvolňování léčiva. Bude formulována metodika testování nově vyvinutých systémů "léčivo-polymer/polysacharidy" na základě stanovené struktury a dynamiky molekul v atomovém rozlišení.
Metodika testování vyvinutých systémů léčivo-polymer/polysacharidy (12/2026).
Metodika pro stanovení mezijaderných kontaktů dlouhého dosahu a minimalizace experimentálního času při určování struktury vícesložkových pevných lékových forem.
Bude vyvinuta experimentálně-výpočetní metoda NMR krystalografie umožňující nalézt klíčové geometrické parametry definující hlavní strukturní motivy v pevných kokrystalových lékových formách a jejich amorfních analogiích.
Experimentální metody umožňující přesné určení polohy protonu ve vodíkové vazbě v "-COO...H...N-" (6-7/2024); Metoda umožňující nalézt klíčová geometrická omezení definující hlavní strukturní motivy v kokrystalech a jejich amorfních analogiích (12/2024 až 01/2025).
Experimentální metody umožňující přesné určení polohy protonu ve vodíkové vazbě v "-COO...H...N-" (6-7/2024); Metoda umožňující nalézt klíčová geometrická omezení definující hlavní strukturní motivy v kokrystalech a jejich amorfních analogiích (12/2024 až 01/2025).
Stanovení strukturních dat v reálném čase a získání strukturních zákonitostí v amorfních pevných lékových formách.
Budou vyvinuty nové přístupy založené na strojovém učení, umělé inteligneci, rozsáhlých předpovědích a výpočtech NMR parametrů, které umožní zkrátit čas potřebný k získání spolehlivých strukturních dat a objasnit strukturní zákonitosti v amorfních pevných lékových formách.
Budou vyvinuty nové přístupy založené na strojovém učení, rozsáhlých předpovědích a výpočtech NMR parametrů, které umožní zkrátit dobu potřebnou k získání spolehlivých strukturních dat a objasnit strukturní zákonitosti v amorfní fázi pevných lékových forem (1. fáze 12/2025); pomocí rozsáhlých kvantově-chemických výpočtů a rozsáhlých předpovědí NMR parametrů budou spektrální rysy získané faktorovou analýzou NMR spekter převedeny na typické struktury, které jsou zodpovědné za strukturní variabilitu zkoumaných amorfních systémů (2 fáze 6/2026).
Výsledky budou postupně zveřejňovány
Velikost kovového iontu řídí strukturu komplexů DOTAM. Kombinace rentgenové difrakce, vícejaderné NMR v roztoku i pevné fázi a DFT výpočtů odhalila, jak se s velikostí kovového iontu mění koordinační geometrie komplexů DOTAM se Zn(II), Cd(II) a Hg(II). Studie ukazuje přechod od šestikoordinovaného zinku k osmikoordinovaným komplexům kadmia a rtuti a zpřesňuje vztah mezi lokální strukturou a NMR odezvou těchto makrocyklických systémů.
Byla ověřena správnost modelu strojového učení ShiftML3 pro předpovědi hodnot NMR parametrů v pevných látkách. Díky rychlosti výpočtů modelem ShiftML3 je možné prohledávát velké sady strukturních dat v NMR krystalografii.
Samouspořádané PEG fluorosomy pro buněčný příjem. Autoři připravili laditelnou sérii fluorovaných amfifilů na bázi monodisperzního PEG, které se spontánně skládají do nanočástic s povrchovým nábojem a morfologií řízenými koncovou skupinou. Buněčné experimenty potvrzují účinnou internalizaci vybraných fluorosomů, zatímco in vivo data ukazují rychlou eliminaci bez dlouhodobé akumulace, což podporuje jejich další vývoj jako modulární platformy pro nanomedicínu.
Řízení morfologie pH-responzivních polymer–léčivo konjugátů zvyšuje účinnost terapie. pH-responzivní konjugáty PHPMAm s doxorubicinem využívají benzoiminovou vazbu, která je stabilnější při fyziologickém pH a rychleji hydrolyzuje v kyselejším prostředí nádoru. Řízením polymerní architektury a morfologie nanočástic bylo dosaženo vysoké náplně léčiva, selektivnějšího uvolňování a u optimálních sférických formulací úplné kontroly růstu nádoru se 100% přežíváním v testovaném myším modelu lymfomu.
HPMA polymery jako funkční pomocné látky pro kožní nanoformulace imikvimodu. Studie ukazuje, že biokompatibilní p(HPMA) polymery mohou fungovat jako promotory průniku léčiva přes kožní bariéru, přičemž nižší molární hmotnost podporuje hlubší penetraci a akumulaci v tkáni. U imikvimodu zvýšily dermální dostupnost v klasických formulacích i v nanokrystalech a nanoemulzích, aniž by podle provedených analýz zásadně narušovaly lipidovou složku kožní bariéry.
ROS-senzitivní polymerosomy zvyšují hepatoprotektivní účinek berberinu. ROS-senzitivní polymerosomy využívají zvýšenou oxidační zátěž v poškozené jaterní tkáni k řízenějšímu uvolnění berberinu, jehož praktické využití jinak omezuje nízká biologická dostupnost. V modelu CCl4-indukovaného poškození jater u myší nanoformulace zesílila hepatoprotektivní účinek berberinu a podpořila potenciál responzivních nanonosičů pro terapii stavů spojených s oxidačním stresem.
NMR krystalografie komplexů Hg(II)-DOTAM od lehkých po těžké atomy. Propojení monokrystalové difrakce, vícejaderné NMR v pevné fázi včetně 199Hg a relativistických DFT výpočtů umožnilo detailně popsat koordinační prostředí dvou komplexů Hg(II)-DOTAM. Autoři navíc odvodili vztahy mezi parametry 199Hg NMR a lokální koordinací, které mohou pomoci získávat strukturní informace i u materiálů, pro něž nejsou dostupné vhodné monokrystaly.
Duálně termo- a pH-responzivní nanoobjekty s řízenou morfologií. Vodná RAFT-PISA poskytla jednoduchou cestu k PTEGMA-b-PDPA nanoobjektům, jejichž tvar lze řídit teplotou polymerace a délkou hydrofobního bloku – od micel přes červovité struktury a vezikuly až po komplexnější větvené morfologie. Materiály současně reagují na teplotu i pH, a nabízejí tak široký prostor pro návrh inteligentních nanomateriálů a biomedicínských formulací.
Komplexy DOTA se Zn(II), Cd(II) a Hg(II) napříč pevnou fází a roztokem. Rentgenová difrakce, NMR v pevné fázi a teplotně závislá NMR v roztoku ukázaly, že koordinační chování DOTA výrazně závisí na velikosti kovového iontu: Zn(II) preferuje šestikoordinované uspořádání, zatímco Cd(II) a Hg(II) dosahují vyšších koordinačních čísel. Studie zároveň zachycuje dynamiku pendantních ramen v roztoku a propojuje ji se strukturou pozorovanou v pevné fázi.
Katalytické štěpení quorum-sensing signálů jako cesta k omezení bakteriální komunikace. Měďnatý komplex derivátu TACN katalyticky štěpí N-acylhomoserinové laktony – klíčové signální molekuly bakteriálního quorum sensing – za podmínek blízkých tělesné teplotě, pH krve i prostředí zánětu. Mechanismus zahrnuje otevření laktonového kruhu a následnou hydrolýzu a otevírá cestu k rozvoji quorum quenching jako neantibiotické strategie pro narušení koordinované bakteriální komunikace.
Paramagnetická NMR odhaluje strukturu alginátů síťovaných Cu2+ a Fe3+. Velmi rychlá MAS NMR v pevné fázi umožnila získat dosud obtížně dostupné informace o lokální struktuře, hustotě sítě a doménové architektuře amorfních alginátů zesíťovaných paramagnetickými ionty Cu2+ a Fe3+. Práce současně ukazuje, jak farmaceuticky relevantní kyselina mléčná mění pH i mechanismus zesíťování, a poskytuje vodítka pro racionální návrh funkčních polysacharidových materiálů.
Termo- a ROS-responzivní 19F MRI polymery pro nanočástice a hydrogely. Fluorované triblokové kopolymery spojují termoresponzivní samouspořádání s reakcí na reaktivní formy kyslíku a zároveň poskytují 19F MRI odezvu vhodnou pro neinvazivní sledování bez protonového tkáňového pozadí. Materiály tvoří nanočástice a při fyziologické teplotě i fyzikálně zesítěné hydrogely, což otevírá cestu k obrazem sledovaným nosičům léčiv, injekčním depotům a systémům pro buněčnou terapii.
Rentgen-kontrastní kopolymery pro obrazem řízené doručování léčiv. Kopolymery PNIPAM/PAATIPA kombinují vysoký obsah jódu pro přímé zobrazení rentgenem a CT s termoresponzivním samouspořádáním do nanočástic. Anionický PAATIPA navíc účinně váže kationické molekuly – u modelového barviva přesáhla enkapsulace 90 % – takže materiál propojuje zobrazování, řízené nesení nákladu a dobrou biokompatibilitu v jedné theranostické platformě.
Dlouhodobé neinvazivní sledování degradace želatinových hydrogelů in vivo. Začlenění rentgen-kontrastní složky AATIPA umožnilo sledovat želatinové hydrogely po implantaci pomocí CT a ultrazvuku v dlouhodobém experimentu přesahujícím 400 dnů bez nutnosti destruktivního odběru. Studie ukázala, že rychlost degradace lze řídit hustotou zesítění a že degradované scaffoldy jsou nahrazovány okolní tukovou tkání, což podporuje jejich další rozvoj pro regenerativní medicínu.
Přesně definované poly(HPMAm) kartáče pro antifoulingové povrchy. Povrchově iniciovaná RAFT polymerace s kombinací dvou strukturně odlišných CTA umožnila rychlou a dobře řízenou přípravu poly(HPMAm) kartáčů s tloušťkou přes 70 nm během čtyř hodin při 50 °C. Smíšený CTA přístup zvýšil účinnost růstu oproti systémům s jediným CTA a nabízí praktickou cestu k přípravě homogenních hydrofilních povlaků pro další vývoj antifoulingových biomateriálů.
Vodíkové vazby trialkylovaných derivátů močoviny v organickém prostředí. Práce systematicky rozlišuje vodíkové vazby di- a trisubstituovaných močovin pomocí infračervené spektroskopie v čistých látkách i roztocích a zpřesňuje přiřazení jejich charakteristických pásů. Výsledky poskytují spolehlivější interpretační základ pro studium polyureových a polyaspartátových materiálů, v nichž se trisubstituované močovinové vazby běžně vyskytují.
Lithný ftalocyanin jako EPR senzor molekulárního kyslíku. EPR měření potvrdila, že γ-fáze lithného ftalocyaninu vykazuje v biologicky relevantním rozsahu citlivou a reverzibilní odezvu na koncentraci kyslíku, zatímco α-fáze je prakticky necitlivá. Studie zároveň opravuje představu o tepelné stabilitě senzoru: γ-fáze se již kolem 95 °C postupně transformuje na kyslíkově necitlivou α-strukturu.
CFD model proudění ve vodní vývěvě popisuje tlak, rychlost i riziko kavitace. Experimentální měření tlakového spádu bylo propojeno s CFD simulací proudění ve skleněné vodní vývěvě založené na Venturiho efektu. Model v COMSOLu reprodukuje mapy tlaku a rychlosti a umožňuje analyzovat turbulenci, smykové napětí i pravděpodobnost kavitace, takže poskytuje podklad pro optimalizaci geometrie podobných fluidních zařízení.
Glykosylované poly(2-oxazoliny) jako modulární povlak lipidových nanočástic. Multifunkční glykosylované poly(2-oxazoliny) s hydrofobní kotvou stabilizují pevné lipidové nanočástice a současně umožňují ladit jejich interakci s buňkami. Výsledky ukazují, že glukosylace moduluje kontakt nanočástic s GLUT1-exprimujícími buněčnými liniemi, takže systém představuje flexibilní supramolekulární platformu pro další vývoj cílených nosičů léčiv.
Lékové receptory běžně obsahují aromatické kruhy aminokyselin a proto pro racionální design takových receptorů je potřebná znalost entalpické stabilizace vznikajících geometrických uspořádání. Pomocí vysoce přesných výpočtů jsme vyhodnotili pořadí stability strukturně nejdůležitějších uspořádání dimeru benzenu, což je model pro mezimolekulární interakce mezi aromatickými fragmenty lékových receptorů.
Farmaceuticky aktivní látky se ve vazebných místech enzymů často nachází v prostorových orientacích, které se jsou daleko od energetického minima jednotlivých mezimolekulárních interakcí zúčastňujících se komplexace, a tudíž modelování vazebných míst s farmaceuticky aktivními látkami klade vysoké nároky na přesnost výpočetní metodiky Prozkoumali jsme detaily nejstabilnějších struktur dimeru pyrenu a nalezli globální minimum plochy potenciální energie tohoto klastru důležitého z metodického hlediska. Zjistili jsme, že použitá výpočetní metodika je vhodná pro dosažení tzv. “chemické přesnosti” předpovědi mezimolekulární interakční energie, tj. shody s experimentem v rámci zhruba 1 kJ/mol.
Studie představuje nový pH-citlivý diblokový kopolymer s reverzibilní morfologickou přeměnou mezi mikročásticemi a vezikuly, což umožňuje efektivní zachytávání bakterií a cílené uvolňování léčiv v kyselém prostředí.
Výzkum optimalizuje návrh mikrofluidních vírových diod pro usměrnění proudění tekutin pomocí modelování různých geometrických parametrů pomocí CFD, s využitím od mikrofluidních systémů po průmyslové procesy, jako je sterilizace vody.
Studie zkoumá měďnaté komplexy imobilizované na pevných substrátech pro katalytickou hydrolýzu paraoxonu, s potenciálními farmaceutickými a zdravotnickými aplikacemi při dekontaminaci organofosfátových neurotoxinů za mírných podmínek.
Studie představuje kompozitní scaffold z polyakrylonitrilu a chitosanu, napodobující strukturu lidské trabekulární kosti, s vylepšenými mechanickými vlastnostmi, duální porozitou pro proliferaci osteoblastů a potenciálem pro pokročilé aplikace v inženýrství kostní tkáně díky jednodušší výrobě oproti 3D tisku.
Studie představuje mikrofluidicky řízené samouspořádání kopolymerů na bázi PLA do nanočástic různých morfologií s potenciálním využitím ve farmaceutických aplikacích.
Studie zdůrazňuje zásadní význam propustnosti a citlivosti membrán pro protinádorovou účinnost doxorubicinem naplněných polymersomů, přičemž pH-citlivé systémy vykazují vynikající efektivitu díky rychlému uvolňování léčiva v kyselém prostředí nádorů.
Studie zlepšuje elektrodestrukci bakteriálních biofilmů na lékařských implantátech pomocí polymerních povlaků, které generují reaktivní formy kyslíku nebo se mění na baktericidní hydrofilní polykationty, což představuje slibnou strategii pro boj s infekcemi spojenými s biofilmy.
Studie vyvíjí radiokontrastní, biodegradabilní scaffolding z poly(ɛ-kaprolaktonu) (PCL) s funkcionalizací pro neinvazivní sledování in vivo a urychlenou degradaci, což přináší pokroky v inženýrství kostní tkáně a bezpečnosti implantátů.
