prof. RNDr. Martin Hrubý, DSc
Head of the Department of Supramolecular Polymer Systems and Head of the SUPRAMOL Centre
Operační program Jan Ámos Komenský (výzva: Špičkový výzkum) / OPJAK
Projekt: CZ.02.01.01/00/22_008/0004607–NETPHARM
Doba řešení: 2024-2028
Cílem projektu NETPHARM je vytvořit integrovanou síť spolupracujících excelentních VaV center podílejících se na translačním vývoji pokročilých terapií a delivery systémů léčiv. Nejvyšší aplikační i terapeutický potenciál budou mít nová pokročilá léčiva nebo drug delivery systémy/formulace na bázi lipidických nebo polymerních nanočástic, nanotechnologií a biotechnologií uplatněných v nových modelech translační medicíny nebo diagnostických prostředcích. Výzkum cílí zejména na zranitelnou subpopulaci pacientů, jako jsou těhotné ženy, farmakorezistentní, obézní, steatotičtí, geriatričtí pacienti nebo pacienti se selháním ochranných bariér.
Celý projekt se se skládá z 5 Výzkumných Záměrů (VZ) vyžadující velkou míru interdisciplinarity a to pod vedením hlavního odborného manažera, prof. Petra Pávka.
prof. Kateřina Vávrová
prof. František Štaud
doc. Martin Hrubý, ÚMCH
Ing. Jiří Brus DSc., ÚMCH
doc. Daniela Fialová
dr. Tomáš Smutný
Přehled partnerů projektu
Head of the Department of Supramolecular Polymer Systems and Head of the SUPRAMOL Centre
Pokročilé supramolekulární polymerní systémy citlivé na vnější podněty pro diagnostiku a terapii zánětů. Cílem bude vyvinout komplexní teranostické (terapeutické + diagnostické) řešení zánětlivých onemocnění. Budou koncipovány nové polymerní systémy zaměřené na zánětlivá onemocnění pro inteligentní biomedicínu nové generace pro individualizovanou terapii založenou na polymerech reagujících na kombinaci vnějších podnětů. Polymery přizpůsobené pro tyto aplikace budou použity jako klíčové komponenty v systémech pro včasnou detekci, lokální a systémovou terapii zánětu, se zvláštním zaměřením na aplikace v ortopedických a dentálních inteligentních implantátech.
Využití umělé inteligence a pokročilé spektroskopie pro racionální návrh systémů pro podávání léčiv se širokým spektrem biologické aktivity. Cílem je vývoj nových experimentálně-výpočtových strategií využívajících umělou inteligenci, strojové učení a rozsáhlých predikcí molekulárních parametrů pro návrh pokročilých dopravních systémů léčiv.
K vytvoření integrovaného prediktivního modelu umožňující pochopení vztahů mezi strukturou a aktivitou nově vyvíjených formulací, zahrnující jak fyzikální vlastnosti, tak i biologické účinky, budou využity přístupy strojového učení a umělé inteligence v kombinaci s vysoce výkonnou spektroskopií
Výzkumný záměr VZ3 je vysoce komplementární k VZ1 Farmaceutická chemie a VZ2 Farmakologie, protože nabízí alternativní strategie pro překonání toxicity léčiv a přístup k jinak nedosažitelným terapeutickým cílům a vývojem koncepčně nových cest k individualizované léčbě pomocí inovativních lékových forem a strategií dopravy léčiv. Budou zkoumány jak existující, tak nově objevené nízkomolekulární API, jejichž nevýhodou je nízká biologická dostupnost nebo nevýhodná biodistribuce (skupina prof. Štěpánka, prof. Šoóše a prof. Zbytovské - VŠCHT).
Vývoj systémů pro včasnou detekci zánětu. Budou vyvinuty miniaturizovatelné potenciometrické senzory chemického mikroprostředí na bázi polymerů pro použití v inteligentních implantátech. Tyto senzory budou schopny detekovat časný sterilní zánět a bakteriální infekci, rozlišovat mezi nimi a bezdrátově předávat tyto informace externímu čtecímu zařízení.
Senzor schopný rozpoznat sterilní a bakteriální infekci a rozlišit je (11/2025).
Vývoj aktivovatelných systémů na vyžádání pro lokální kontrolu zánětu.
Bude vyvinut a optimalizován na vyžádání aktivovatelný systém na bázi biokompatibilních polymerů pro lokální léčbu zánětu. Terapeutický polymerní systém bude po stanovení diagnózy dálkově nebo samočinně aktivován tak, aby uvolňoval vhodná léčiva v rozpustné nebo polymerně nanoformulované formě.
Polymerní systém aktivovatelný na vyžádání pro lokální léčbu zánětu (02/2027).
Vývoj systémů pro systémovou léčbu zánětů. Budou syntetizovány a optimalizovány supramolekulární polymerní systémy pro dopravu léčiv reagující na vnější podněty pro léčbu systémových zánětů, jako jsou polymerní polymerosomy a polymerní micely synergicky reagující na podněty specifické pro zánět (zejména pokles pH + přítomnost ROS).
Supramolekulární stimulačně reagující polymerní doručovací systém pro systémovou léčbu zánětu (03/2026).
Funkční testování v definovaných abiotických systémech, biologické testování in vitro a in vivo. Budou získány údaje in vitro a in vivo o funkčnosti systémů vyvinutých v rámci cíle 2.
Pro systémy vyvinuté v rámci aktivity Pokročilé supramolekulární polymerní systémy citlivé na vnější podněty pro diagnostiku a terapii zánětů. bude testována jejich funkčnost in vitro v modelových dobře definovaných abiotických systémech. Poté bude provedeno biologické testování in vitro a in vivo (na pokusných zvířatech).
Metodika racionálního designu pro nové generace polymerních (polysacharidových) lékových forem: Bude vyvinut nový výpočetně-experimentální postup založený na principech racionálního designu pro přípravu, vývoj a strukturní charakterizaci pokročilých lékových forem na bázi kompozitů léčiva a polysacharidů s cíleným chováním.
Postupy pro přípravu, vývoj a strukturní charakterizaci pokročilých lékových forem na bázi kompozitů léčiv a polysacharidů
(10-12/2027 až 1-2/2028).
Pochopení procesů samouspořádání "léčivo-polymer/polysacharidy" a procesů během uvolňování léčiva. Bude formulována metodika testování nově vyvinutých systémů "léčivo-polymer/polysacharidy" na základě stanovené struktury a dynamiky molekul v atomovém rozlišení.
Metodika testování vyvinutých systémů léčivo-polymer/polysacharidy (12/2026).
Metodika pro stanovení mezijaderných kontaktů dlouhého dosahu a minimalizace experimentálního času při určování struktury vícesložkových pevných lékových forem.
Bude vyvinuta experimentálně-výpočetní metoda NMR krystalografie umožňující nalézt klíčové geometrické parametry definující hlavní strukturní motivy v pevných kokrystalových lékových formách a jejich amorfních analogiích.
Experimentální metody umožňující přesné určení polohy protonu ve vodíkové vazbě v "-COO...H...N-" (6-7/2024); Metoda umožňující nalézt klíčová geometrická omezení definující hlavní strukturní motivy v kokrystalech a jejich amorfních analogiích (12/2024 až 01/2025).
Experimentální metody umožňující přesné určení polohy protonu ve vodíkové vazbě v "-COO...H...N-" (6-7/2024); Metoda umožňující nalézt klíčová geometrická omezení definující hlavní strukturní motivy v kokrystalech a jejich amorfních analogiích (12/2024 až 01/2025).
Stanovení strukturních dat v reálném čase a získání strukturních zákonitostí v amorfních pevných lékových formách.
Budou vyvinuty nové přístupy založené na strojovém učení, umělé inteligneci, rozsáhlých předpovědích a výpočtech NMR parametrů, které umožní zkrátit čas potřebný k získání spolehlivých strukturních dat a objasnit strukturní zákonitosti v amorfních pevných lékových formách.
Budou vyvinuty nové přístupy založené na strojovém učení, rozsáhlých předpovědích a výpočtech NMR parametrů, které umožní zkrátit dobu potřebnou k získání spolehlivých strukturních dat a objasnit strukturní zákonitosti v amorfní fázi pevných lékových forem (1. fáze 12/2025); pomocí rozsáhlých kvantově-chemických výpočtů a rozsáhlých předpovědí NMR parametrů budou spektrální rysy získané faktorovou analýzou NMR spekter převedeny na typické struktury, které jsou zodpovědné za strukturní variabilitu zkoumaných amorfních systémů (2 fáze 6/2026).
Výsledky budou postupně zveřejňovány
Lékové receptory běžně obsahují aromatické kruhy aminokyselin a proto pro racionální design takových receptorů je potřebná znalost entalpické stabilizace vznikajících geometrických uspořádání. Pomocí vysoce přesných výpočtů jsme vyhodnotili pořadí stability strukturně nejdůležitějších uspořádání dimeru benzenu, což je model pro mezimolekulární interakce mezi aromatickými fragmenty lékových receptorů.
Farmaceuticky aktivní látky se ve vazebných místech enzymů často nachází v prostorových orientacích, které se jsou daleko od energetického minima jednotlivých mezimolekulárních interakcí zúčastňujících se komplexace, a tudíž modelování vazebných míst s farmaceuticky aktivními látkami klade vysoké nároky na přesnost výpočetní metodiky Prozkoumali jsme detaily nejstabilnějších struktur dimeru pyrenu a nalezli globální minimum plochy potenciální energie tohoto klastru důležitého z metodického hlediska. Zjistili jsme, že použitá výpočetní metodika je vhodná pro dosažení tzv. “chemické přesnosti” předpovědi mezimolekulární interakční energie, tj. shody s experimentem v rámci zhruba 1 kJ/mol.
Studie představuje nový pH-citlivý diblokový kopolymer s reverzibilní morfologickou přeměnou mezi mikročásticemi a vezikuly, což umožňuje efektivní zachytávání bakterií a cílené uvolňování léčiv v kyselém prostředí.
Výzkum optimalizuje návrh mikrofluidních vírových diod pro usměrnění proudění tekutin pomocí modelování různých geometrických parametrů pomocí CFD, s využitím od mikrofluidních systémů po průmyslové procesy, jako je sterilizace vody.
Studie zkoumá měďnaté komplexy imobilizované na pevných substrátech pro katalytickou hydrolýzu paraoxonu, s potenciálními farmaceutickými a zdravotnickými aplikacemi při dekontaminaci organofosfátových neurotoxinů za mírných podmínek.
Studie představuje kompozitní scaffold z polyakrylonitrilu a chitosanu, napodobující strukturu lidské trabekulární kosti, s vylepšenými mechanickými vlastnostmi, duální porozitou pro proliferaci osteoblastů a potenciálem pro pokročilé aplikace v inženýrství kostní tkáně díky jednodušší výrobě oproti 3D tisku.
Studie představuje mikrofluidicky řízené samouspořádání kopolymerů na bázi PLA do nanočástic různých morfologií s potenciálním využitím ve farmaceutických aplikacích.
Studie zdůrazňuje zásadní význam propustnosti a citlivosti membrán pro protinádorovou účinnost doxorubicinem naplněných polymersomů, přičemž pH-citlivé systémy vykazují vynikající efektivitu díky rychlému uvolňování léčiva v kyselém prostředí nádorů.
Studie zlepšuje elektrodestrukci bakteriálních biofilmů na lékařských implantátech pomocí polymerních povlaků, které generují reaktivní formy kyslíku nebo se mění na baktericidní hydrofilní polykationty, což představuje slibnou strategii pro boj s infekcemi spojenými s biofilmy.
Studie vyvíjí radiokontrastní, biodegradabilní scaffolding z poly(ɛ-kaprolaktonu) (PCL) s funkcionalizací pro neinvazivní sledování in vivo a urychlenou degradaci, což přináší pokroky v inženýrství kostní tkáně a bezpečnosti implantátů.
